不搞什么分子機(jī)制了，我們來學(xué)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)
2021-06-07 16:16:53
來源/作者：普拉特澤生物-醫(yī)學(xué)整體課題外包
今天給大家?guī)硪黄ㄟ^誘導(dǎo)多種細(xì)胞死亡方式，有急性抗腫瘤作用的藥物研究論文。本文從芬瑞胺誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的方式入手，探討了芬瑞胺在未來的臨床應(yīng)用中，可擴(kuò)展到肺泡橫紋肌肉瘤的治療。
正式開始前
我們先來了解下細(xì)胞的經(jīng)典與非經(jīng)典死亡方式的區(qū)別
細(xì)胞經(jīng)典與非經(jīng)典死亡方式附表
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下面跟著我一起來細(xì)品下這篇文章。
這是一篇將藥物引起的多種細(xì)胞死亡方式一起進(jìn)行研究的文章。
這是一篇不怎么搞機(jī)制研究，但把細(xì)胞生物學(xué)行為系統(tǒng)的納入到檢測范圍中的文章。
這是一篇初看看不懂，細(xì)品有趣味，值得收藏學(xué)習(xí)的文章。
譯：在小兒肉瘤中芬瑞胺誘導(dǎo)了一種新型動力依賴性細(xì)胞死亡
文章發(fā)表在大CDD雜志，2019年IF：10.717，Q1.
本文得出了以下幾點結(jié)論：
1.芬瑞胺參與了一種新的細(xì)胞死亡形式，這是傳統(tǒng)化療藥物無法利用的，這一事實使它成為治療FP-RMS患者的一個有前途的組合伙伴。潛在的聯(lián)合治療藥物可能是誘導(dǎo)典型的細(xì)胞凋亡或壞死性死亡，甚至是其他形式的細(xì)胞死亡，如自噬或鐵死亡等。
2.芬瑞胺誘導(dǎo)的線粒體活性氧干擾了動力依賴性大細(xì)胞增多癥的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的小泡積聚，這與FP-RMS細(xì)胞的強(qiáng)細(xì)胞毒性作用有關(guān)。
3.因為芬瑞胺已經(jīng)在兒童臨床使用，并且在短期和長期治療方案中只有中度副作用，研究結(jié)果可能會刺激芬瑞胺在未來的臨床應(yīng)用擴(kuò)展到FP-RMS治療。
幾個背景介紹：
芬瑞胺：一種合成的類維生素A衍生物，能夠結(jié)合視黃酸受體(RAR)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，芬瑞胺對T-ALL細(xì)胞株不僅具有急性抗腫瘤作用，而且具有長期抗腫瘤作用。芬瑞替尼抑制CCRF-CEM白血病細(xì)胞DES活性呈劑量和時間依賴性，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)源性dhCer含量增加。
肺泡橫紋肌肉瘤(aRMS)：一種高度惡性的兒童惡性腫瘤，其特征是特異的染色體易位，主要編碼致癌轉(zhuǎn)錄因子PAX3-FOXO1，因此也被稱為融合陽性RMS (FP-RMS)。
之前，作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)芬瑞胺(維甲酸對羥基苯胺)可以影響PAX3、FOXO1表達(dá)水平和FP-RMS細(xì)胞活力。但芬瑞胺的作用模式還沒有更多的研究。接下來文章就從芬瑞胺的作用模式入手，對芬瑞胺誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的形式展開了研究。
1.芬瑞胺激活一種獨(dú)特的非經(jīng)典細(xì)胞死亡途徑
因為之前論證了芬瑞胺誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡與PAX3-FOXO1水平的降低有關(guān)。由于PAX3-FOXO1的表達(dá)是存活所必需的，作者首先探討了芬瑞胺的作用是否依賴于PAX3-FOXO1融合蛋白的缺失。
作者構(gòu)建了一個多西環(huán)素誘導(dǎo)的針對內(nèi)源性PAX3-FOXO1的慢病毒shRNA載體和一個EF1啟動子驅(qū)動的載體，在Rh4細(xì)胞中表達(dá)PAX3-FOXO1(P3F mut)的shRNA不敏感變體。經(jīng)shRNA誘導(dǎo)后，內(nèi)源性P3F蛋白水平降低到20%左右，而異位PAX3-FOXO1的水平與內(nèi)源性蛋白的水平相匹配。生理學(xué)上，PAX3-FOXO1的異位表達(dá)降低了cleaved PARP的水平，提示這可以挽救細(xì)胞凋亡。然而，出乎意料的是，盡管外源性PAX3-FOXO1蛋白水平保持不變，但通過WST-1實驗和western blotting檢測，異位PAX3-FOXO1并沒有保護(hù)非尼維酯誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(圖1a)。這表明，芬瑞胺治療后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與PAX3-FOXO1水平的降低有關(guān)，而在PAX3-FOXO1持續(xù)表達(dá)的條件下，芬瑞胺誘導(dǎo)了另一種細(xì)胞死亡模式。
為了進(jìn)一步探索，作者分別用了藥理學(xué)和遺傳學(xué)的方法評估了芬瑞胺介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的相關(guān)性：
藥理學(xué)：沒有一個特定的細(xì)胞死亡抑制劑能夠拯救細(xì)胞死亡(圖1b)，這表明誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，壞死，鐵死亡或自噬在芬瑞胺誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中起主要作用。然而，有趣的是，DFO幾乎完全挽救了細(xì)胞活力。FS和DFO都是活性氧(ROS)的清除者，FS是脂溶性的，在鐵死亡過程中具有膜脂過氧化的保護(hù)作用，而DFO具有更廣泛的ROS保護(hù)活性，這表明更廣泛的ROS物種可能在鐵死亡過程中發(fā)揮重要作用。
遺傳學(xué)：作者在兩種細(xì)胞系中使用CRISPR/Cas9系統(tǒng)敲除凋亡/壞死/自噬途徑的關(guān)鍵基因，從而產(chǎn)生死亡途徑消融的腫瘤細(xì)胞。在Rh4細(xì)胞中，芬瑞胺處理后，BAX和BAK的聯(lián)合敲除幾乎完全抑制了caspase7和PARP-1的切割，而在Rh30細(xì)胞中，PARP-1和caspase-9的切割受基因操作的影響較小，提示其他凋亡途徑也參與其中。BAK/BAX/RIPK1的三次敲除也得到了類似的結(jié)果（圖1c）。接下來，作者測定芬瑞胺治療后所有敲除細(xì)胞的劑量-反應(yīng)曲線。與藥理學(xué)方法一致，與野生型細(xì)胞相比，缺失型細(xì)胞對細(xì)胞死亡的挽救作用不顯著，這在三次敲除的細(xì)胞中更為明顯（圖1d）
這些結(jié)果表明，雖然芬瑞胺參與了一些凋亡特征，包括caspase激活，但當(dāng)?shù)蛲霰蛔钄鄷r，細(xì)胞主要執(zhí)行一種替代的死亡途徑。
2.芬瑞胺觸發(fā)ROS的產(chǎn)生
基于ROS抑制劑DFO從非尼維酯誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中拯救FPRMS細(xì)胞的能力（圖1b），作者想知道ROS是否可能與誘導(dǎo)細(xì)胞死亡有關(guān)。
首先，作者觀察到芬瑞胺處理20小時后泛ROS探針CellRox在核周有很強(qiáng)的ROS積累（圖2a）。同時流式細(xì)胞術(shù)表明，ROS水平增加了約2.5倍。用線粒體特異性ROS探針(MitoSox)染色的細(xì)胞也顯示類似的增加了約3倍（圖2b）指示至少有一部分芬瑞胺誘導(dǎo)的活性氧來源于線粒體。為了確定ROS誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的相關(guān)性，作者使用了不同的ROS抑制劑。活性氧水平的降低程度各不相同（圖2c、d和補(bǔ)充圖3B）。與這些清除作用相一致的是，與DFO(圖1b)相同，米托泰也能夠完全抑制芬瑞胺誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(圖2d)，而維生素C和FS的作用很小。這些結(jié)果表明，芬瑞胺誘導(dǎo)線粒體活性氧，參與誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。為了評估其他ROS來源的作用，如脂質(zhì)第二信使或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，通過使用抑制絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(myriocin)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化酶(ERO1)的抑制劑，并與米托泰進(jìn)行比較，用芬瑞胺共處理細(xì)胞，并評估了細(xì)胞活力(圖2e)。除MitoTempo外，這些抑制劑均不能挽救芬瑞胺介導(dǎo)的細(xì)胞死亡，提示鞘脂途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)都不是ROS的相關(guān)來源。然而，用MitoTempo完全解救，表明線粒體是芬瑞胺誘導(dǎo)的ROS的來源。
3.ROS的產(chǎn)生依賴于線粒體呼吸鏈(MRC)復(fù)合體II
活性氧產(chǎn)生的主要來源之一是MRC。由于MRC是細(xì)胞產(chǎn)生ATP的主要來源，任何干擾對腫瘤細(xì)胞都是致命的，并降低線粒體膜電位（Δψm）。因此，作者下一步就評估了芬瑞胺誘導(dǎo)的線粒體活性氧是否由一種MRC復(fù)合物產(chǎn)生。
作者用芬瑞胺和不同的抑制劑聯(lián)合處理Rh4細(xì)胞，靶向MRC的五種復(fù)合物，并測量產(chǎn)生的ROS量。針對復(fù)合物I（魚藤酮）、III（抗霉素）、IV（疊氮化鈉）和V（CCCP）的抑制劑不會導(dǎo)致ROS水平的降低。相反，復(fù)合物II的抑制劑，即TTFA和carboxin顯著減少Rh4和Rh30細(xì)胞中的ROS生成（圖3a，b）。這些結(jié)果表明芬瑞胺產(chǎn)生活性氧的主要靶點位于MRC復(fù)合體II的下游。
4.芬瑞胺誘導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)囊泡的積累
為了進(jìn)一步表征芬瑞胺誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，作者接下來使用電子顯微鏡(EM)在超微結(jié)構(gòu)水平上研究了形態(tài)學(xué)變化。
用芬瑞胺單獨(dú)或聯(lián)合z-vad處理Rh4和Rh30細(xì)胞48小時。結(jié)果顯示芬瑞胺在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)誘導(dǎo)了一個巨大的空泡化，與z-vad結(jié)合后，空泡化進(jìn)一步增強(qiáng)。液泡大小不一，透光，只有一層膜，不代表自噬體。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步強(qiáng)化了作者的假設(shè)，即芬瑞胺能夠觸發(fā)多種類型的細(xì)胞死亡。
因為通過電鏡觀察到的透明相囊泡的特征與大肌體一致，并使人聯(lián)想到與內(nèi)質(zhì)體積累相關(guān)的細(xì)胞死亡形式。因此，作者又研究了芬瑞胺誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡是否與大細(xì)胞吞噬功能紊亂或內(nèi)吞作用有關(guān)。通過流式檢測發(fā)現(xiàn)芬瑞胺確實誘導(dǎo)了AO和LY的攝?。?span style="font-size: 14px; margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; font-family: "times new roman";">>4倍的增加，圖4b）。
本文得出了以下幾點結(jié)論：
1.芬瑞胺參與了一種新的細(xì)胞死亡形式，這是傳統(tǒng)化療藥物無法利用的，這一事實使它成為治療FP-RMS患者的一個有前途的組合伙伴。潛在的聯(lián)合治療藥物可能是誘導(dǎo)典型的細(xì)胞凋亡或壞死性死亡，甚至是其他形式的細(xì)胞死亡，如自噬或鐵死亡等。
2.芬瑞胺誘導(dǎo)的線粒體活性氧干擾了動力依賴性大細(xì)胞增多癥的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的小泡積聚，這與FP-RMS細(xì)胞的強(qiáng)細(xì)胞毒性作用有關(guān)。
3.因為芬瑞胺已經(jīng)在兒童臨床使用，并且在短期和長期治療方案中只有中度副作用，研究結(jié)果可能會刺激芬瑞胺在未來的臨床應(yīng)用擴(kuò)展到FP-RMS治療。
幾個背景介紹：
芬瑞胺：一種合成的類維生素A衍生物，能夠結(jié)合視黃酸受體(RAR)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，芬瑞胺對T-ALL細(xì)胞株不僅具有急性抗腫瘤作用，而且具有長期抗腫瘤作用。芬瑞替尼抑制CCRF-CEM白血病細(xì)胞DES活性呈劑量和時間依賴性，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)源性dhCer含量增加。
肺泡橫紋肌肉瘤(aRMS)：一種高度惡性的兒童惡性腫瘤，其特征是特異的染色體易位，主要編碼致癌轉(zhuǎn)錄因子PAX3-FOXO1，因此也被稱為融合陽性RMS (FP-RMS)。
之前，作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)芬瑞胺(維甲酸對羥基苯胺)可以影響PAX3、FOXO1表達(dá)水平和FP-RMS細(xì)胞活力。但芬瑞胺的作用模式還沒有更多的研究。接下來文章就從芬瑞胺的作用模式入手，對芬瑞胺誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的形式展開了研究。
本文得出了以下幾點結(jié)論：
1.芬瑞胺參與了一種新的細(xì)胞死亡形式，這是傳統(tǒng)化療藥物無法利用的，這一事實使它成為治療FP-RMS患者的一個有前途的組合伙伴。潛在的聯(lián)合治療藥物可能是誘導(dǎo)典型的細(xì)胞凋亡或壞死性死亡，甚至是其他形式的細(xì)胞死亡，如自噬或鐵死亡等。
2.芬瑞胺誘導(dǎo)的線粒體活性氧干擾了動力依賴性大細(xì)胞增多癥的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的小泡積聚，這與FP-RMS細(xì)胞的強(qiáng)細(xì)胞毒性作用有關(guān)。
3.因為芬瑞胺已經(jīng)在兒童臨床使用，并且在短期和長期治療方案中只有中度副作用，研究結(jié)果可能會刺激芬瑞胺在未來的臨床應(yīng)用擴(kuò)展到FP-RMS治療。
幾個背景介紹：
芬瑞胺：一種合成的類維生素A衍生物，能夠結(jié)合視黃酸受體(RAR)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，芬瑞胺對T-ALL細(xì)胞株不僅具有急性抗腫瘤作用，而且具有長期抗腫瘤作用。芬瑞替尼抑制CCRF-CEM白血病細(xì)胞DES活性呈劑量和時間依賴性，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)源性dhCer含量增加。
肺泡橫紋肌肉瘤(aRMS)：一種高度惡性的兒童惡性腫瘤，其特征是特異的染色體易位，主要編碼致癌轉(zhuǎn)錄因子PAX3-FOXO1，因此也被稱為融合陽性RMS (FP-RMS)。
之前，作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)芬瑞胺(維甲酸對羥基苯胺)可以影響PAX3、FOXO1表達(dá)水平和FP-RMS細(xì)胞活力。但芬瑞胺的作用模式還沒有更多的研究。接下來文章就從芬瑞胺的作用模式入手，對芬瑞胺誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的形式展開了研究。
本文得出了以下幾點結(jié)論：
1.芬瑞胺參與了一種新的細(xì)胞死亡形式，這是傳統(tǒng)化療藥物無法利用的，這一事實使它成為治療FP-RMS患者的一個有前途的組合伙伴。潛在的聯(lián)合治療藥物可能是誘導(dǎo)典型的細(xì)胞凋亡或壞死性死亡，甚至是其他形式的細(xì)胞死亡，如自噬或鐵死亡等。
2.芬瑞胺誘導(dǎo)的線粒體活性氧干擾了動力依賴性大細(xì)胞增多癥的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的小泡積聚，這與FP-RMS細(xì)胞的強(qiáng)細(xì)胞毒性作用有關(guān)。
3.因為芬瑞胺已經(jīng)在兒童臨床使用，并且在短期和長期治療方案中只有中度副作用，研究結(jié)果可能會刺激芬瑞胺在未來的臨床應(yīng)用擴(kuò)展到FP-RMS治療。
幾個背景介紹：
芬瑞胺：一種合成的類維生素A衍生物，能夠結(jié)合視黃酸受體(RAR)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，芬瑞胺對T-ALL細(xì)胞株不僅具有急性抗腫瘤作用，而且具有長期抗腫瘤作用。芬瑞替尼抑制CCRF-CEM白血病細(xì)胞DES活性呈劑量和時間依賴性，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)源性dhCer含量增加。
肺泡橫紋肌肉瘤(aRMS)：一種高度惡性的兒童惡性腫瘤，其特征是特異的染色體易位，主要編碼致癌轉(zhuǎn)錄因子PAX3-FOXO1，因此也被稱為融合陽性RMS (FP-RMS)。
之前，作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)芬瑞胺(維甲酸對羥基苯胺)可以影響PAX3、FOXO1表達(dá)水平和FP-RMS細(xì)胞活力。但芬瑞胺的作用模式還沒有更多的研究。接下來文章就從芬瑞胺的作用模式入手，對芬瑞胺誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的形式展開了研究。
本文得出了以下幾點結(jié)論：
1.芬瑞胺參與了一種新的細(xì)胞死亡形式，這是傳統(tǒng)化療藥物無法利用的，這一事實使它成為治療FP-RMS患者的一個有前途的組合伙伴。潛在的聯(lián)合治療藥物可能是誘導(dǎo)典型的細(xì)胞凋亡或壞死性死亡，甚至是其他形式的細(xì)胞死亡，如自噬或鐵死亡等。
2.芬瑞胺誘導(dǎo)的線粒體活性氧干擾了動力依賴性大細(xì)胞增多癥的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的小泡積聚，這與FP-RMS細(xì)胞的強(qiáng)細(xì)胞毒性作用有關(guān)。
3.因為芬瑞胺已經(jīng)在兒童臨床使用，并且在短期和長期治療方案中只有中度副作用，研究結(jié)果可能會刺激芬瑞胺在未來的臨床應(yīng)用擴(kuò)展到FP-RMS治療。
幾個背景介紹：
芬瑞胺：一種合成的類維生素A衍生物，能夠結(jié)合視黃酸受體(RAR)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，芬瑞胺對T-ALL細(xì)胞株不僅具有急性抗腫瘤作用，而且具有長期抗腫瘤作用。芬瑞替尼抑制CCRF-CEM白血病細(xì)胞DES活性呈劑量和時間依賴性，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)源性dhCer含量增加。
肺泡橫紋肌肉瘤(aRMS)：一種高度惡性的兒童惡性腫瘤，其特征是特異的染色體易位，主要編碼致癌轉(zhuǎn)錄因子PAX3-FOXO1，因此也被稱為融合陽性RMS (FP-RMS)。
之前，作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)芬瑞胺(維甲酸對羥基苯胺)可以影響PAX3、FOXO1表達(dá)水平和FP-RMS細(xì)胞活力。但芬瑞胺的作用模式還沒有更多的研究。接下來文章就從芬瑞胺的作用模式入手，對芬瑞胺誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的形式展開了研究。
本文得出了以下幾點結(jié)論：
1.芬瑞胺參與了一種新的細(xì)胞死亡形式，這是傳統(tǒng)化療藥物無法利用的，這一事實使它成為治療FP-RMS患者的一個有前途的組合伙伴。潛在的聯(lián)合治療藥物可能是誘導(dǎo)典型的細(xì)胞凋亡或壞死性死亡，甚至是其他形式的細(xì)胞死亡，如自噬或鐵死亡等。
2.芬瑞胺誘導(dǎo)的線粒體活性氧干擾了動力依賴性大細(xì)胞增多癥的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的小泡積聚，這與FP-RMS細(xì)胞的強(qiáng)細(xì)胞毒性作用有關(guān)。
3.因為芬瑞胺已經(jīng)在兒童臨床使用，并且在短期和長期治療方案中只有中度副作用，研究結(jié)果可能會刺激芬瑞胺在未來的臨床應(yīng)用擴(kuò)展到FP-RMS治療。
幾個背景介紹：
芬瑞胺：一種合成的類維生素A衍生物，能夠結(jié)合視黃酸受體(RAR)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，芬瑞胺對T-ALL細(xì)胞株不僅具有急性抗腫瘤作用，而且具有長期抗腫瘤作用。芬瑞替尼抑制CCRF-CEM白血病細(xì)胞DES活性呈劑量和時間依賴性，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)源性dhCer含量增加。
肺泡橫紋肌肉瘤(aRMS)：一種高度惡性的兒童惡性腫瘤，其特征是特異的染色體易位，主要編碼致癌轉(zhuǎn)錄因子PAX3-FOXO1，因此也被稱為融合陽性RMS (FP-RMS)。
之前，作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)芬瑞胺(維甲酸對羥基苯胺)可以影響PAX3、FOXO1表達(dá)水平和FP-RMS細(xì)胞活力。但芬瑞胺的作用模式還沒有更多的研究。接下來文章就從芬瑞胺的作用模式入手，對芬瑞胺誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的形式展開了研究。
本文得出了以下幾點結(jié)論：
1.芬瑞胺參與了一種新的細(xì)胞死亡形式，這是傳統(tǒng)化療藥物無法利用的，這一事實使它成為治療FP-RMS患者的一個有前途的組合伙伴。潛在的聯(lián)合治療藥物可能是誘導(dǎo)典型的細(xì)胞凋亡或壞死性死亡，甚至是其他形式的細(xì)胞死亡，如自噬或鐵死亡等。
2.芬瑞胺誘導(dǎo)的線粒體活性氧干擾了動力依賴性大細(xì)胞增多癥的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的小泡積聚，這與FP-RMS細(xì)胞的強(qiáng)細(xì)胞毒性作用有關(guān)。
3.因為芬瑞胺已經(jīng)在兒童臨床使用，并且在短期和長期治療方案中只有中度副作用，研究結(jié)果可能會刺激芬瑞胺在未來的臨床應(yīng)用擴(kuò)展到FP-RMS治療。
幾個背景介紹：
芬瑞胺：一種合成的類維生素A衍生物，能夠結(jié)合視黃酸受體(RAR)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，芬瑞胺對T-ALL細(xì)胞株不僅具有急性抗腫瘤作用，而且具有長期抗腫瘤作用。芬瑞替尼抑制CCRF-CEM白血病細(xì)胞DES活性呈劑量和時間依賴性，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)源性dhCer含量增加。
肺泡橫紋肌肉瘤(aRMS)：一種高度惡性的兒童惡性腫瘤，其特征是特異的染色體易位，主要編碼致癌轉(zhuǎn)錄因子PAX3-FOXO1，因此也被稱為融合陽性RMS (FP-RMS)。
之前，作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)芬瑞胺(維甲酸對羥基苯胺)可以影響PAX3、FOXO1表達(dá)水平和FP-RMS細(xì)胞活力。但芬瑞胺的作用模式還沒有更多的研究。接下來文章就從芬瑞胺的作用模式入手，對芬瑞胺誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的形式展開了研究。
本文得出了以下幾點結(jié)論：
1.芬瑞胺參與了一種新的細(xì)胞死亡形式，這是傳統(tǒng)化療藥物無法利用的，這一事實使它成為治療FP-RMS患者的一個有前途的組合伙伴。潛在的聯(lián)合治療藥物可能是誘導(dǎo)典型的細(xì)胞凋亡或壞死性死亡，甚至是其他形式的細(xì)胞死亡，如自噬或鐵死亡等。
2.芬瑞胺誘導(dǎo)的線粒體活性氧干擾了動力依賴性大細(xì)胞增多癥的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的小泡積聚，這與FP-RMS細(xì)胞的強(qiáng)細(xì)胞毒性作用有關(guān)。
3.因為芬瑞胺已經(jīng)在兒童臨床使用，并且在短期和長期治療方案中只有中度副作用，研究結(jié)果可能會刺激芬瑞胺在未來的臨床應(yīng)用擴(kuò)展到FP-RMS治療。
幾個背景介紹：
芬瑞胺：一種合成的類維生素A衍生物，能夠結(jié)合視黃酸受體(RAR)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，芬瑞胺對T-ALL細(xì)胞株不僅具有急性抗腫瘤作用，而且具有長期抗腫瘤作用。芬瑞替尼抑制CCRF-CEM白血病細(xì)胞DES活性呈劑量和時間依賴性，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)源性dhCer含量增加。
肺泡橫紋肌肉瘤(aRMS)：一種高度惡性的兒童惡性腫瘤，其特征是特異的染色體易位，主要編碼致癌轉(zhuǎn)錄因子PAX3-FOXO1，因此也被稱為融合陽性RMS (FP-RMS)。
之前，作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)芬瑞胺(維甲酸對羥基苯胺)可以影響PAX3、FOXO1表達(dá)水平和FP-RMS細(xì)胞活力。但芬瑞胺的作用模式還沒有更多的研究。接下來文章就從芬瑞胺的作用模式入手，對芬瑞胺誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的形式展開了研究。
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